¿Cuál es la ruta para que las vacunas sean autorizadas antes y durante la pandemia por covid-19? La inmunóloga Thalía García Téllez, revisa los argumentos de las recientes publicaciones sobre la confiabilidad en el proceso de aprobación de la vacuna CanSino y su aplicación entre la población mexicana

Texto: Aleida Rueda*

Foto: Fernando Carranza / Cuartoscuro y María Ruiz

CIUDAD DE MÉXICO.- Un par de notas(1)(2) escritas por la periodista Peniley Ramírez, publicadas en Univisión, atrajeron mucha atención en redes sociales y dividieron a las audiencias entre quienes las aplaudieron y quienes las cuestionaron por poner en duda la eficacia de CanSino y la decisión del gobierno mexicano de autorizar una vacuna sin tener los resultados finales.

En COVIDconCIENCIA, revisamos los argumentos con nuestra asesora científica Thalía García Téllez, inmunóloga especialista en enfermedades infecciosas y ensayos clínicos, quien forma parte de parte del Centro de Investigación Clínica en Vacunas de los Hospitales Públicos de París, Francia, para explicar qué tanto hay de cierto sobre la premura de esta aprobación y si las personas ya vacunadas con CanSino deberían preocuparse.

Primero, es necesario saber que la pandemia por covid-19 cambió significativamente la forma de realizar los ensayos clínicos y la autorización de vacunas en todo el mundo. De manera regular, una vez que terminan los ensayos, se analizan los resultados y después se somete a una autorización para poder pedir la aprobación de uso comercial de un medicamento o una vacuna. 

Pero con la covid-19 esto cambió. Por la urgencia de evitar que más personas mueran, se analizan resultados y se aprueban vacunas sin que haya reportes finales, y eso no significa que la calidad de los resultados quede comprometida. Es así porque para diseñar los protocolos de los ensayos clínicos para covid-19 se consideró que no se tendría el tiempo con el que normalmente se cuenta.

“Una de las maneras para tener resultados biológica y estadísticamente válidos en poco tiempo es aumentando la muestra, de forma que sea representativa de varias poblaciones. Justo por esto la mayoría de los ensayos vacunales se realizaron a escala internacional, cosa que tradicionalmente es difícil que ocurra por cuestiones de financiamiento e infraestructura clínica”, explica García Téllez.

Es muy probable que haya varios temas que cuestionar sobre la forma en la que se han comunicado los resultados por parte de la empresa china CanSino Biologics, pero lo cierto es que hasta ahora no se tiene evidencia de que esos asuntos de transparencia estén relacionados con una supuesta falta de eficacia de la vacuna.

A continuación, les compartimos algunos puntos importantes sobre la forma en que se desarrollan los ensayos clínicos y la aprobación de vacunas en el contexto covid-19 para entender el debate alrededor de CanSino.

1. No es necesario hacer ensayos con voluntarios de cada país para que la vacuna sea aprobada en esas naciones

En la nota de Univisión, se menciona que la vacuna CanSino se aprobó en México sin que se analizaran la totalidad de los datos de los 15 mil voluntarios mexicanos y que, en su lugar, se utilizaron pruebas de Paquistán. 

Cuando se trata de aprobar fármacos o vacunas para emergencias sanitarias como covid-19, en la que existe una gran necesidad de vacunar al mayor número de personas en el menor tiempo posible, el país puede tomar como base ensayos hechos en otros países antes de autorizar la vacuna en su territorio. Si existen datos de un ensayo clínico previo, se usan esos datos para evaluar la seguridad y eficacia, independientemente de la población de la que se hayan obtenido. 

La misma Organización Mundial de la Salud afirma que no es necesario que cada país genere datos en su población para poder aprobar una vacuna. Si fuera así, los países sin infraestructura clínica jamás podrían aprobar nada. De hecho, México aprobó otras vacunas contra covid-19 como Pfizer/BionTech o Sputnik V para las cuales no hubo ensayos clínicos con mexicanos y eso no invalida los altos porcentajes de eficacia que se obtuvieron con población de otros países.

2. Todas las vacunas autorizadas para covid-19 se aprobaron con resultados pendientes

En la nota de Univisión también se cuestiona que se haya autorizado la vacuna sin que se hayan publicado los resultados de la Fase 3 de su ensayo clínico sobre su efectividad en casos graves y ante nuevas variantes.

“En realidad, todas las vacunas para covid-19 han obtenido la autorización de emergencia con resultados pendientes”, dice García Téllez. “De hecho, todavía se siguen haciendo ensayos clínicos para todas las vacunas, aun cuando estas ya han sido aplicadas. Es el curso natural de la investigación clínica”.

La FDA define esta autorización como el mecanismo que facilita la disponibilidad y el uso de contramedidas médicas, incluidas las vacunas, durante emergencias de salud pública, como la pandemia actual.

El organismo regulador afirma que esta autorización permite “el uso de productos médicos no aprobados o los usos no aprobados de productos médicos aprobados en una emergencia para diagnosticar, tratar o prevenir enfermedades o afecciones graves o potencialmente mortales cuando se cumplan ciertos criterios legales, incluido que no existen alternativas adecuadas, aprobadas y disponibles”. 

Por lo tanto, es perfectamente posible -y deseable- que haya sucedido así con CanSino, y las demás vacunas ya autorizadas, por estar en un contexto de pandemia. Esto, de nuevo, no compromete la calidad de los resultados.

3. Ni las empresas fabricantes, ni quienes llevan a cabo el ensayo ni las autoridades están obligadas a difundir públicamente la evaluación y resultados de un ensayo clínico 

En la nota de Univisión se afirma que no hay suficiente información sobre la evaluación oficial de CanSino.

Sí, falta información sobre CanSino dentro y fuera de México, debido a que el estudio sigue en proceso. Lo que se sabe, en el caso específico de CanSino, y con base en los resultados de su Fase 2 que se publicaron en agosto de 2020 en la revista The Lancet, es que no se han presentado casos graves o mortales de covid-19. Estos resultados se obtuvieron con 603 voluntarios, una cantidad por arriba de los 100-200 que requiere cualquier ensayo clínico de Fase 2.

Pero, de manera general, los resultados son confidenciales porque son propiedad de la empresa que realizó el ensayo clínico. Hay farmacéuticas que publican en revistas arbitradas sus resultados, hay otras que hacen comunicados de prensa, otras que no dan a conocer resultados públicos. Lo mismo ocurre con las agencias regulatorias, hay algunas que realizan y publican informes antes de autorizar una vacuna, hay otras que no lo hacen y emiten simplemente un dictamen. Tampoco se hacen públicas las negociaciones de precios pues los protocolos son siempre confidenciales, en México y el mundo.

“La obligación de las empresas es con las autoridades de cada país que la solicite, no con la prensa ni con la población. Sin embargo, cuando un ensayo finaliza, se puede ofrecer a los voluntarios del estudio compartirles los resultados finales y ellos eligen si quieren ser informados o no”, dice García Téllez.

Lo que ocurre con CanSino es muy parecido a lo que ocurrió con el Instituto Gamaleya [productor de la vacuna Sputnik V] hace unos meses, cuya fuente del debate fue la falta de información y no la falta de eficacia. “No es que la vacuna no sea eficaz, sino que la manera en la que se ha comunicado no es la acertada y puede despertar sospechas. Pero no hay ninguna evidencia para decir que la vacuna no es eficaz”, explica la especialista en ensayos clínicos.

Algo que también puede ser cuestionable es que si un gobierno difunde cierto tipo de información sobre una vacuna aprobada lo correcto sería que lo hiciera con todas. Esto también sería un tema de transparencia más que de bajos niveles de eficacia de la vacuna.

4. Si se trata de estudios “por placebo en ciego”, los voluntarios no deben saber nada del proceso de evaluación de la vacuna, pero sí firmar su consentimiento

En la nota de Univisión se utiliza la experiencia de una voluntaria quien dice sentir desconfianza porque no se le ha dado información sobre el proceso de evaluación de la vacuna.  

“La evaluación de una vacuna dentro de un grupo de voluntarios suele ser secreta, justamente, para asegurarse de que la aplicación será totalmente aleatoria y que el resultado será confiable”, explica García Téllez. 

A ese tipo de estudios se les conoce como estudio controlado por placebo en ciego; lo que se hace es que los voluntarios (o a veces, voluntarios y médicos) desconocen qué se está administrando y a quién. Esto evita la asignación sesgada de tratamientos que podría favorecer a unos voluntarios sobre otros y que afectaría rotundamente el análisis de datos, al punto de poder invalidarlo. 

“La principal ventaja del ‘ciego’ radica en mantener la igualdad de los grupos durante la ejecución del estudio, al reducir el riesgo de sesgo de información que puede surgir bajo la influencia física o psicológica del conocimiento de las intervenciones recibidas, por los grupos entre los participantes de un estudio”, explican un grupo de autores chilenos en un artículo sobre la importancia del ciego.

A los voluntarios se les explica ese proceso y ellos firman el consentimiento informado que explica cómo se llevará a cabo el estudio. Si los voluntarios no firman este consentimiento, el ensayo no se lleva a cabo.

En ese consentimiento informado, se estipula, por ejemplo, si existirán procedimientos para levantar el ciego ya que, a lo largo del estudio, puede haber situaciones específicas en las que es necesario conocer qué ha recibido cada persona: cuando la vida del voluntario está en riesgo o cuando se requiere esa información para tomar una decisión médica.

Ahora bien, cuando existen cambios en la forma de llevar a cabo el estudio, llamados “enmiendas protocolarias”, estos deben redactarse, someterse a la aprobación por parte del comité de ética y a la autoridad de salud pertinente, y presentarse para su consentimiento a las personas voluntarias; ellas pueden libremente decidir no firmar, y salir del ensayo, en cualquier momento.

Lo importante es saber que los resultados no deben ser de dominio público antes de que el ensayo termine porque ese proceso puede comprometer la calidad de los mismos. Y tampoco es obligatorio hacer la publicación parcial de resultados, en realidad ésta se realiza cuando se considera que pueden ser suficientes para buscar una aprobación de emergencia.

5. Los directores de los ensayos clínicos no forman parte del proceso de aprobación de las vacunas

En la segunda nota de Univisión se cuestiona que el director del ensayo clínico de la vacuna en México no esté enterado de muchas de las decisiones sobre la aprobación de emergencia de CanSino en México. 

“En realidad los directores de los ensayos clínicos no saben ni tienen por qué saber esa información, porque no forman parte del proceso de aprobación de las vacunas. No es su función”, explica García Téllez. 

Y esto, de nuevo, tiene que ver con razones éticas. La persona que coordina el ensayo clínico de una vacuna no puede formar parte de su aprobación porque si lo hiciera incurriría en conflicto de interés. 

De acuerdo con las Buenas Prácticas Clínicas (BPC), creadas desde 1997, en la Conferencia Internacional sobre Armonización de Requisitos Técnicos para el Registro de Fármacos para Uso en Humanos, “un coordinador de investigación clínica (CIC) se ocupa de la mayor parte de las responsabilidades administrativas de un ensayo clínico, actuando como un enlace entre el lugar de investigación y el patrocinador, y además revisando toda la información y los registros antes de la visita de un monitor”.

Entre sus responsabilidades destacan: proteger los derechos, el bienestar y la identidad de los participantes; cumplir el protocolo; asegurarse de que haya un proceso de consentimiento informado en curso para los participantes; gestionar adecuadamente todos los medicamentos y las provisiones para el ensayo.

En ningún caso se especifica que esta persona deba intervenir en los procesos de autorización de la vacuna. Esta decisión depende de los comités o comisiones locales que se encargan de evaluar los resultados de los ensayos clínicos. En el caso de México, se trata del Comité de Moléculas Nuevas. 

6. Sí se puede calcular la efectividad de la vacuna a partir de estudios previos en otros países

La nota de Univisión dice: “La evaluación incompleta no permite tener una idea precisa de cuán efectiva es la vacuna CanSino”. 

De acuerdo con los datos de Clinical Trials, el ensayo de CanSino incluye a 40 mil personas voluntarias en todo el mundo, está planeado para finalizar en enero de 2022, y México es solo uno de los países participantes. Aunque un ensayo clínico se realice en distintos países, nunca empieza ni avanza de manera uniforme en todos ellos por lo que es lógico que se puedan generar datos antes en un país que en otro. En este caso: Pakistán terminó antes que México.

La eficacia que probó en Pakistán fue de 65.7%, no muy distinta a la que reportó la vacuna -también de una sola dosis- Johnson & Johnson.

Los análisis que ofrecen estos porcentajes antes del reporte final de Fase 3 se llaman «análisis interinos o provisionales». Se toman datos del mismo ensayo en una población donde ya se hayan generado y analizado, y se complementan con el resto cuando estén disponibles. 

Así lo explica un grupo de investigadores en un artículo publicado en la revista Journal of Advanced Pharmaceutical Technology and Research: “Siempre que sea necesario, este análisis intermedio también puede exigir la posible finalización o la modificación adecuada del tamaño de la muestra, el diseño del estudio e incluso una declaración anticipada de éxito. Dado el extraordinario tamaño y complejidad actuales, este enfoque racional ayuda a analizar y predecir los resultados de un ensayo clínico que incorporan lo aprendido durante el curso de un estudio o un programa de desarrollo clínico”.

Aunque es decisión de cada autoridad de salud juzgar si los análisis provisionales o intermedios son o no suficientes para su aprobación, sí es posible, y especialmente en condiciones de emergencia sanitaria, tomar como base estudios provisionales para autorizar una vacuna. En el caso de CanSino, tal como lo han hecho ya Chile, México y Argentina, es confiable tomar como base el porcentaje de eficacia reportado para su autorización, aunque provenga de Pakistán. 

7. Lo más probable es que se apliquen más dosis que las previstas para todas las vacunas

La segunda nota de Univisión habla de la necesidad de que se aplique la segunda dosis de CanSino porque “la protección de la vacuna podría bajar sustancialmente después de los seis meses”.

La protección de cualquier vacuna para covid-19 podría bajar sustancialmente con los meses. Los ensayos clínicos de todas siguen en proceso porque es necesario identificar, entre otras cosas, por cuánto tiempo y en quiénes durará la inmunidad que genera cada una. 

No es ningún secreto que lo más probable es que se tengan que aplicar segundas o terceras dosis, según sea el caso. El CEO de Pfizer dijo que muy probablemente se necesitaría una tercera dosis de su vacuna después de 12 meses; Moderna y Astra Zeneca también están haciendo estudios con tres dosis.

8. Lo que importa es la media en el porcentaje de eficacia, no el límite inferior del intervalo

En la nota, también se critica que en una de las diapositivas del gobierno se mencione que “límite inferior de confianza” de Cansino es de 5%, “muy por debajo del mínimo que requiere la Organización Mundial de la Salud (OMS) del 30%, que acepta un “umbral de eficacia” de mínimo de 30% y una media de 50%”. 

Aunque hay un debate sobre el origen de dicha diapositiva, lo importante es saber que el 5% no es “el límite de confianza”, sino que corresponde al límite inferior del intervalo de incertidumbre que se presenta en toda publicación de análisis estadístico. Tomar ese dato como un absoluto de eficacia es erróneo.  

Todas las medidas de eficacia pueden tener límites inferiores o superiores, pero para tomar una decisión no se toman en cuenta estos extremos, sino la media. En ese caso: 66%, que es suficiente para evitar que las personas enfermen gravemente y mueran.

De hecho, la OMS no habla de “umbrales de eficacia”, pues deja claro que cada vacuna está evaluada con ensayos clínicos de distintas características, por lo tanto es difícil establecer un mínimo de eficacia. Así lo explica el epidemiólogo Lee Hampton, quien forma parte de GAVI, The Vaccine Alliance: 

“No existe un único umbral de eficacia de las vacunas que pueda aplicarse a todas ellas. Cualquier decisión sobre el uso de una vacuna o un fármaco implica siempre sopesar los beneficios frente al riesgo (…) El umbral de eficacia del 50% establecido para las vacunas contra covid-19 se debe a que covid-19 se consideró una enfermedad tan grave, que si una vacuna sólo es eficaz en un 50%, sigue mereciendo la pena utilizarla. Afortunadamente, los datos que están apareciendo sobre las vacunas contra el covid-19 sugieren que las vacunas son muy seguras con una alta eficacia, al menos contra algunas de las variantes”, dijo.

De manera que a pesar de que es muy importante hacer cuestionamientos para que los gobiernos y las empresas farmacéuticas hagan una autorización transparente (en tanto los protocolos de los ensayos clínicos lo permitan), lo más importante es que hay evidencia científica para saber que Cansino cumple con un porcentaje de eficacia suficiente y las personas ya vacunadas estarían protegidas contra casos graves de covid-19, aunque todavía falta saber durante cuánto tiempo.

*La autora es periodista de ciencia. Presidenta de la Red Mexicana de Periodistas de Ciencia. Escribe para SciDev.Net, Salud con Lupa y el Centro de Ciencias de la Complejidad de la UNAM. Estudió Periodismo y Estudios Latinoamericanos en la UNAM y tiene estudios de posgrado en periodismo por la universidad española Rey Juan Carlos y el Instituto Indio de Comunicación de Masas, en Nueva Delhi.